海底捞国杨运桂/张强锋/刘峰团队合作揭示早期胚胎发育中RNA二级结构动态性及其调控母源mRNA稳定性的机制

  动物早期胚胎发育由存储在卵子中的母源因子(母源mRNA及母源蛋白)主导调控,在母源-合子转换(maternal-to-zygotic transition, MZT)期间,母源mRNA发生有序的降解,合子基因表达开始激活,逐步完成从母源主导到合子基因主导的过渡 (1, 2)。杨运桂/刘峰/麻锦彪研究组的早期合作研究揭示RNA m5C修饰通过其结合蛋白Ybx1招募Pabpc1a来维持一部分重要母源mRNA的稳定性,从而保证母源-合子转换正常进行 (3)。然而,早期胚胎发育中母源-合子转换的调控机制依然存在着很多未知。

  近日,中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究组、清华大学张强锋研究组和中国科学院动物研究所刘峰研究组合作在Genome Biology杂志上发表了题为“RNA structural dynamics regulate early embryogenesis through controlling transcriptome fate and function”的研究论文。

  研究团队通过小分子修饰结合深度测序的icSHAPE (in vivo click selective 2’-hydroxyl acylation and profiling experiment) (4) 技术首次绘制了斑马鱼早期胚胎发育中4碱基分辨率的RNA二级结构图谱,发现RNA结构在0 h.p.f.(fertilized egg) 至6 h.p.f.(shield stage) 之间呈现高度动态性。进一步的分析发现RNA结构动态区域富集了包含Elavl1a在内的大量母源-合子转换调控元件,提示RNA结构的动态变化在母源-合子转换过程中可能发挥一定作用。

  研究继续通过多组学分析发现RNA结合蛋白Elavl1a可能以一种RNA结构依赖性的机制进行母源mRNA稳定性的调控。Elavl1a iCLIP数据和icSHAPE数据联合分析显示Elavl1a倾向于结合单链RNA,体内/体外RNA pulldown、凝胶阻滞实验(EMSA)也显示Elavl1a倾向于结合单链RNA。利用含有Elavl1a motif的不同结构探针的报告基因实验证明Elavl1a可通过结构依赖性的方式调控RNA稳定性。此外,基因功能实验显示Elavl1a缺失会导致斑马鱼胚胎发育缺陷,表明Elavl1a对早期发育具有重要作用。胚胎发育初期,Elavl1a结合并促进一些重要母源mRNA的稳定性,让这些母源因子能充分发挥作用;随着发育的进行,Elavl1a结合位点区域中RNA双链结构逐渐形成并抑制Elavl1a的结合,从而有利于这些母源mRNA的降解。

图1. RNA二级结构通过Elavl1a调控mRNA稳定性示意图

  综上所述,该工作首次绘制了斑马鱼早期胚胎发育中4碱基分辨率的RNA二级结构图谱,并发现RNA二级结构动态性通过改变Elavl1a对mRNA的结合能力,进而调控母源mRNA稳定性,最终影响斑马鱼母源-合子转换及早期胚胎发育。此外,该工作在RNA m5C修饰研究的基础上进一步表明RNA转录后调控在胚胎发育中具有重要作用。

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  参考文献:

  1.Tadros W & Lipshitz HD (2009) The maternal-to-zygotic transition: a play in two acts. Development海底捞国 136(18):3033-3042.

  2.Lee MT, Bonneau AR, & Giraldez AJ (2014) Zygotic genome activation during the maternal-to-zygotic transition. Annu Rev Cell Dev Biol 30:581-613.

  3.Yang Y, et al. (2019) RNA 5-Methylcytosine Facilitates the Maternal-to-Zygotic Transition by Preventing Maternal mRNA Decay. Mol Cell.

  4.Spitale RC, et al. (2015) Structural imprints in vivo decode RNA regulatory mechanisms. Nature 519(7544):486-490.

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